Investigadores del Grupo de Supresión Tumoral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), liderado por Manuel Serrano, han descubierto los mecanismos moleculares que condicionan la predisposición al cáncer de los pacientes con anemia Diamond-Blackfan (ADB). Para ello, han creado el primer modelo animal que recapitula características clave de este tipo de anemia en humanos, incluida la alta susceptibilidad al cáncer. El hallazgo, que se publicaba ayer en la revista Cell Reports, podría ayudar a mejorar los tratamientos que existen en la actualidad para esta enfermedad, los cuales, aunque resuelven los trastornos hematológicos, no evitan la mayor predisposición al cáncer.
La ADB es un raro tipo de anemia que afecta a 5 personas por cada millón. Se caracteriza por trastornos de la sangre, baja estatura y malformaciones en el corazón, el paladar y las manos. Estudios observacionales previos habían detectado que en torno a un 20% de estos pacientes desarrollan diferentes tipos de cáncer a lo largo de los primeros 46 años de vida; en particular linfomas —tumores de la sangre—, pero también tumores sólidos como cáncer de colon, osteosarcomas y cánceres ginecológicos. Otros estudios habían desarrollado modelos animales que recapitulaban las características propias de esta anemia, pero no la predisposición al cáncer.
Ahora, los investigadores del CNIO lo han conseguido trabajando sobre la proteína RPL11. Así, han descubierto que en los ratones con deficiencias parciales en RPL11 (es decir, una de las dos copias del gen es defectuosa) no solo se impide la correcta generación y maduración de los glóbulos rojos (causando la anemia), sino que los predisponen a la linfomagénesis —aparición de linfomas—.

Influencia en el ‘guardián del genoma’
Los pacientes de ADB muestran alteraciones en proteínas ribosomales, aquellas que forman parte de los ribosomas, los orgánulos de las células que se encargan de sintetizar las proteínas. Sin embargo, cuando otros grupos de investigación generaban modelos animales con mutaciones en algunas de estas proteínas, estos experimentaban los trastornos hematológicos propios de la anemia —los glóbulos rojos no se generan ni maduran correctamente—, pero no se describía ninguna predisposición al cáncer. Los investigadores del CNIO decidieron trabajar específicamente sobre la proteína ribosomal RPL11 para intentar recapitular esta característica en su modelo animal, y lo consiguieron.
Manuel Serrano, que ha liderado el estudio, explica por qué decidieron centrarse en esta proteína: “Las células necesitan que los ribosomas funcionen correctamente para proliferar y crecer; sabíamos que, cuando algo va mal en estos orgánulos, RPL11 funciona como un interruptor que activa el gen p53 para que las células detengan su proliferación y no puedan dar lugar a tumores; este mecanismo se llama estrés ribosomal. P53 es uno de los principales genes supresores de tumores identificados hasta la fecha, hasta el punto de que su relevancia para evitar el cáncer hace que se le llame el guardián del genoma. Esta importante función nos hizo pensar que posiblemente la proteína tuviera un papel crucial en la predisposición al cáncer de los pacientes de ADB: si RPL11 está mutada, pierde la capacidad de activar p53 para prevenir los tumores que ocasiona el daño celular”.
Además de impedir la función normal del gen supresor tumoral p53, las mutaciones en RPL11 también aumentan los niveles del oncogén MYC, una proteína que cuando está se produce a niveles anormalmente altos puede promover la aparición de tumores. “Creemos que ambos factores se conjugan en la ADB para inducir la aparición de cáncer”, explica Lucía Morgado-Palacín, investigadora que encabeza la lista de autores de este trabajo. “Uno de los próximos pasos de la investigación consistiría en confirmar que este funcionamiento incorrecto de p53 y unos niveles altos de MYC también están presentes en los pacientes humanos de la anemia”.
 
Mejorar las terapias de la ADB
Si los resultados de la investigación se confirman en seres humanos,  podría suponer un salto cualitativo en el tratamiento de la anemia Diamond-Blackfan. “En la actualidad, se administran corticosteroides y se realizan transfusiones de sangre —que solo alivian los síntomas de la anemia al aumentar los niveles de glóbulos rojos—, o se lleva a cabo un transplante de médula ósea, el tratamiento definitivo. Pero ninguna de estas terapias aborda la cuestión de la predisposición al cáncer. Nuestro modelo animal será muy útil para estudiar si alguna de las terapias oncológicas ya existentes podría ser eficaz contra esta característica de la ADB”, afirma Gianluca Varetti, investigador del CNIO que también ha participado en el estudio.
En la investigación también han colaborado las Unidades de Genómica, Bioinformática, Citometría de Flujo, Ratones Transgénicos e Histopatología del CNIO.
El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad, el Consejo Europeo de Investigación (ERC, por sus siglas en inglés), la Comunidad de Madrid, la Fundación Botín y Banco Santander, a través de Santander Universidades, la Fundación Ramón Areces y la Fundación AXA.

 

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